Ngày 26 tháng 9 năm 578, Justinus với sức khỏe giảm sút mau chóng đã lập Tiberius làm Augustus.[5] Ông bèn tận dụng cơ hội này để cho đi 7200 pound vàng, một thói quen mà ông vẫn tiếp tục hàng năm trong suốt bốn năm của triều đại mình.[13] Sophia, góa phụ của Justinus, đã cố gắng để duy trì quyền lực và ảnh hưởng của mình bằng cách kết hôn với tân hoàng đế Tiberius, nhưng ông đã từ chối lời cầu hôn này của bà vì đã kết hôn với Ino. Khi Tiberius lần đầu tiên leo lên cấp bậc Caesar, Sophia đã từ chối lời đề nghị dành cho Ino và các con của cô được dời vào cung điện với chồng mình, buộc họ phải trú ở một nơi cư trú nhỏ gần đó và cấm họ vào cung.[8] Tới khi Tiberius được nâng lên thứ hạng Augustus thì ông đã đem cả gia đình chuyển vào cung điện và đổi tên Ino thành Anastasia, khiến Sophia căm phẫn cực độ. Do đó, Sophia bèn tìm cách trả thù, và một hiệp ước bí mật đã được thực hiện giữa thái hậu và tướng Justinianus, người mà Tiberius đã thay thế một năm trước đó. Họ âm mưu lật đổ hoàng đế: nếu mưu đồ thành công, Justinianus sẽ trở thành vị Hoàng đế mới. Thế nhưng sự việc thất bại và Sophia đã phải cầu xin sự dung thứ một cách khiêm tốn; Tiberius đành lòng miễn xá cho Justinianus.[14]

Những thành công liên tục chống lại người Ba Tư ở phía đông một lần nữa cho phép Tiberius chuyển hướng sự chú ý chằm chằm về phía tây. Năm 579 hoàng đế lại mở rộng các hoạt động quân sự nhắm vào những tàn tích của Đế quốc Tây La Mã – ông chi tiền và gửi quân đến Ý để củng cố Ravenna và chiếm lại cảng Classis.[12] Tiberius đã lập liên minh với một trong các hoàng tử Visigoth ở Tây Ban Nha bị xúi giục nổi loạn, và tướng lĩnh của ông đã đánh bại người Berber ở Bắc Phi.[12] Ông còn can thiệp vào công việc nội của người Frank ở tỉnh cũ xứ Gaul, mà phần lớn không bị bó buộc vào sự tiếp xúc của triều đình trong gần một thế kỷ.[7] Do vậy, ông có thể là nền móng cho vị hoàng đế hư cấu Tiberius Lucius trong huyền thoại về Vua Arthur, người đã gửi sứ giả đến các tỉnh cũ của La Mã sau một thời gian dài thiếu sự hiện diện của triều đình. Tuy nhiên, trên thực tế là đế quốc đã được mở rộng quá mức nghiêm trọng. Cũng trong năm đó, do Tiberius đang kéo quân chiếm đóng ở nơi khác, người Avar quyết định tận dụng lợi thế phía Đông La Mã thiếu quân trú đóng tại khu vực Balkan bởi đang bận vây hãm Sirmium.[15] Đồng thời, người Slav bắt đầu di chuyển vào các tỉnh Thracia, Makedonia và Hy Lạp, mà Tiberius đã không thể ngăn nổi khi người Ba Tư từ chối đồng ý một nền hòa bình ở phía đông, vốn vẫn là ưu tiên chính của Hoàng đế.[15] Trên hết, quân đội miền Đông đã bắt đầu trở nên bồn chồn vì họ chưa được trả tiền lương, đến nỗi họ đe dọa sẽ dấy loạn khắp nơi.[15]

Năm 580, tướng Mauricius đã phát động một cuộc tấn công mới, đánh phá vượt ra ngoài sông Tigris. Năm sau (581), ông lại xâm lược Armenia thuộc Ba Tư và suýt nữa đạt tới thành công khi sắp sửa tiến tới gần thủ đô Ba Tư tại Ctesiphon trước khi quân Ba Tư phản công lại bằng cuộc xâm lược vùng Lưỡng Hà thuộc Đông La Mã buộc ông phải rút quân về để đối phó với mối đe dọa này.[15] Đến năm 582, vì chẳng có kết thúc rõ ràng đối với cuộc chiến tranh Ba Tư trong tầm nhìn, Tiberius đã buộc phải đi đến thỏa thuận với người Avar mà ông chịu đồng ý trả một khoản bồi thường và bàn giao thành phố quan trọng Sirmium, mà về sau bị người Avar phá hủy. Thật không may, quá trình di cư của người Slav vẫn được tiếp tục, sự xâm nhập của họ lan ra tới tận phía nam thành Athena.[15] Mặc dù một cuộc xâm lược mới của người Ba Tư bị dừng lại với tổn thất nghiêm trọng tại Constantina vào tháng 6 năm 582, cũng chính trong giai đoạn này Tiberius đột ngột qua đời, dường như hoàng đế đã ăn phải một số loại thực phẩm được chuẩn bị kém, hoặc có thể do một ai đó cố tình đầu độc nhằm độc chiếm ngai vàng.[6][13][16]

Trước tình cảnh này, Tiberius lúc đầu đã có chỉ định hai người thừa kế, mỗi người kết hôn với một trong số cô con gái của ông – Mauricius đã hứa gả cho Constantina, trong khi Germanus, vốn có quan hệ máu mủ với hoàng đế Justinianus I, đã kết hôn với Charito.[15] Điều đó chứng tỏ rằng kế hoạch của ông nhằm mục đích phân chia đế chế ra thành hai phần, Mauricius tiếp nhận các tỉnh phía Đông và Germanus cai quản các tỉnh phía Tây.[15] Kế hoạch này chẳng bao giờ được thực hiện, vì vào ngày 13 tháng 8 năm 582, hoàng đế đã cất nhắc Mauricius lên đến cấp bậc Augustus.[16][17] Mọi việc sắp xếp xong đâu đó thì Tiberius qua đời vào ngày 14 tháng 8 năm 582, và trước giây phút lâm chung ông đã kịp nói những lời cuối cùng với người kế nhiệm của mình:[18]

Nay ta giao quyền tối thượng cho ngươi cùng với cô gái này. Hãy vui sướng trong việc sử dụng nó, luôn luôn lưu tâm đến tình yêu công bằng và công lý.